FDA對經皮給藥系統的監管框架以PK-BE、黏附性及刺激/致敏性為核心，兼顧體外評價與臨床數據，旨在對比療效與安全性。PK-BE可評價體內吸收速度和程度的差異，黏附性是貼劑發揮療效的基礎，直接影響藥物釋放的穩定性和劑量準確性，皮膚作為直接接觸部位，其安全性風險需嚴格評估。
PK-BE和黏附性研究通常合并開展，并在研究過程中可收集貼膏、貼劑單次給藥的刺激性評分。但單次給藥的刺激性評分，能否充足代表長期用藥或階段性用藥的皮膚刺激性與致敏性？
本文結合FDA的透皮和局部給藥系統的刺激性和致敏性獨立研究的做法，分析其設計原理及審評要求，以給國內的研究和監管提供參考思路。
概念解析
▍接觸性皮炎
指通過實驗或臨床觀察，評估某物質（如化妝品、藥品、醫療器械或化學品）在直接接觸皮膚后，是否可能引發皮膚炎癥反應（刺激性或過敏性）。
▍刺激性
物質與皮膚接觸后，因化學、物理或免疫因素引起的非免疫性炎癥反應，通常表現為紅斑、水腫、灼痛或組織損傷，一般局限于接觸部位，短期內出現和消失。
▍致敏性
物質通過反復接觸誘導免疫系統產生過敏反應，主要為T細胞介導的遲發型超敏反應（IV型），通常可表現為丘疹、水泡、劇烈瘙癢，可擴散至非接觸部位，通常延遲出現，緩慢消退。
評估方法及原理
▍總體設計
總體設計隨機、評估者盲、受試者體內重復，可以選擇參比制劑作為對照藥或不含藥的載體作為對照。黏附性可能因外觀差異難以實現完全的盲態，但皮膚反應評分需要嚴格做到盲態[1]。例如，一項評估Corplex?Donepezil透皮給藥系統（TDS）的皮膚刺激和致敏潛力的研究（NCT03397862）采用了雙盲設計[2]。
▍研究流程
研究流程包括篩選期、21天的誘導期、14~17天的休息期及激發期（貼敷48 h后觀察72 h），對于潛在致敏性者，需要間隔4~8周后，再次激發期[1]。誘導期用于評估多次暴露的皮膚刺激性，激發期用于評估致敏性，為實際臨床使用的安全等效提供數據支持。
設計原理：
21天的反復暴露可模擬實際使用情況，觀察皮膚多次暴露的刺激累積效應，并且充分激活免疫系統。參與過敏反應的朗格漢斯細胞需要多次抗原提呈以充分激活T細胞，21天可覆蓋初次致敏和記憶T細胞的形成時間。
休息期（14～17天）確保T細胞分化成熟，確保記憶細胞穩定存在，并且可避免誘導期殘留炎癥干擾激發期結果（如假陽性）。
IV型超敏反應（T細胞介導）的峰值在接觸后48～72小時。48小時接觸可覆蓋反應高峰，準確評估遲發型炎癥。觀察時長72小時，可以區別致敏性和刺激性。初次激發后間隔4～8周再次接觸，可驗證免疫記憶是否長期存在。皮膚表皮細胞的生長周期為28天，4～8周間隔確保皮膚免疫系統恢復基線狀態。確保過敏現象僅由記憶細胞響應產生。
▍給藥方案與劑量
考慮需要同時給予受試制劑和對照制劑，需要結合說明書用法用量確認給藥面積（如利多卡因凝劑貼膏、雙氯芬酸依泊胺貼使用1/4貼）。背部、上臂和前臂屈側皮膚有較多樹突狀細胞，以背部為最佳給藥部位。例如多奈哌齊透皮貼說明書用藥部位包括背部、上臀部、大腿外側，但刺激性致敏性研究選擇背部給藥。受試制劑和對照制劑應分布在同一解剖部位對側位置。
一般選擇18~65周歲健康的男性和非孕女性，特殊品種應選擇其用藥人群，如雌二醇貼采用絕經期婦女進行試驗。FDA指導原則要求至少200例可評價的受試者[1]。該試驗周期長，脫落風險高，通常按脫落率30%計算，需入組260例左右。
重點排除受試者[1]：
妊娠期或哺乳期女性；
有顯著皮膚疾病或狀況的病史，如特應性體質、銀屑病、白癜風，或已知會改變皮膚外觀或生理反應的情況（例如，糖尿病或卟啉病）
有會顯著影響免疫反應的病史（例如，原發性或獲得性免疫缺陷，如HIV或艾滋病；過敏性疾病，如過敏性休克、哮喘或全身性藥物反應；腫瘤，如淋巴瘤或白血病；類風濕性關節炎；或系統性紅斑狼瘡）
有顯著皮膚癌的病史（例如，黑色素瘤或鱗狀細胞癌），淺表且未涉及透皮給藥系統（TDS）應用部位的基底細胞癌除外；
在研究治療開始前3周內，使用可能會：（1）顯著影響或夸大對T或R產品的反應，或（2）改變對T或R產品的炎癥或免疫反應的藥物或治療（例如，環孢素、他克莫司、全身或局部皮質類固醇、細胞毒性藥物、免疫球蛋白、卡介苗免疫療法、單克隆抗體或放射治療）；
在研究治療開始前72小時內，使用抗組胺藥或在TDS部位使用局部藥物；
）受試者兩臂/左右背之間皮膚顏色存在明顯差異，或存在皮膚狀況，如應用部位的過多毛發、疤痕組織、紋身、開放性傷口、曬傷或身體穿孔（如紋身、穿耳洞等）可能干擾測試物品的使用、皮膚評估或受試者對透皮給藥系統（TDS）的反應。
另外，可參考國內《人體皮膚斑貼試驗技術指導原則（征求意見稿）》[3]中受試者的選擇標準。
▍評價指標及要求[1]
FDA推薦采用皮膚反應量表（皮膚反應+其他反應）進行皮膚反應評分，采用黏附性評分表進行黏附情況記錄，評分量表見表1~表3。
誘導期每次去除TDS后30 min評價，激發期應在移除后30 min、24 h、48 h和72 h評估皮膚反應及是否致敏。
表1皮膚反應評分表
表2其他反應評分表
表3黏附性得分評價表
致敏性：主要評價每貼T或R可能過敏的參與者數量和比例及過敏的參與者數量和比例，評估T和R致敏率相當。可能致敏的評價標準：①參與者至少有一個評估時間點出現在激發期制劑移除后24 h以上（例如48或72 h）；②參與者在激發期的最后一次評估中的綜合刺激評分至少為2分；③如果參與者完成了兩次激發期試驗，兩次試驗結果需都滿足上述兩條標準。
黏附性：評價數據用于監測適當激發誘導I/S必要的皮膚接觸的充分性，并不要求進行非劣統計，但需要在研究方案中預先規定使用膠帶或覆蓋物加固任何可脫離TDS的標準。
總結
美國是全球唯一要求經皮給藥系統做獨立的膚刺激性與致敏性人體研究的國家，而我國目前還沒有類似的指導原則。
國家藥品監督管理局藥品審評中心2021年3月發布的《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》，提出了逐步遞進的對比研究策略，首先進行仿制藥與參比制劑藥學全面對比研究，并在非臨床安全性研究的基礎上，進行臨床等效性研究，但沒有涉及刺激性和致敏性研究要求。國家藥品監督管理局藥品審評中心2022年5月發布的《局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則》的“結語”中，雖然提及“局部給藥局部起效藥物的臨床試驗中，應特別關注對局部藥代、局部藥效、局部安全性、耐受性等的充分探討”，但該文件也并未涉及具體的刺激性和致敏性研究要求。
經皮給藥制劑的成分和組成，包括原料藥的性質和（或）經皮給藥材料阻止水蒸氣從皮膚發散的程度，以及其他因素，如環境濕度或皮膚狀態，可能刺激皮膚或導致致敏反應。刺激性和致敏性可能只在少數使用該產品的患者中發生，但即使這種情況發生的頻率很低，不良反應也可能影響數千人。刺激性與致敏性研究對于實際臨床應用具有重要意義，值得我們去探討和研究。
參考文獻
[1]FDA.Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry.April 2023 Generic Drugs Revision 1
[2].NCT03397862.https://clinicaltrials.gov/
[3]中國食品藥品檢定研究院.人體皮膚斑貼試驗技術指導原則（征求意見稿）.2023年4月
[4]國家藥品監督管理局藥品審評中心.局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則.2022年5月
[5]國家藥品監督管理局藥品審評中心.皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）.2021年3月
